En septiembre de 1888, Holmes sigue afectado por una crisis emocional debido a su reciente derrota, por parte de Irene Adler. Él y Watson reciben la inesperada visita de la Srta. Mary Morstan, hija del desaparecido capitán Morstan, quien indica que durante seis años, ha recibido una valiosa perla, cada año, de un remitente desconocido, y ahora él quiere reunirse con ella.
Siguiendo recomendaciones de Holmes, él, Watson y Mary Morstan se reúnen con el extraño benefactor, Thaddeus Sholto, quien es hijo del fallecido mayor Sholto, un íntimo amigo del capitán Morstan, y este anfitrión indica que deben visitar a su hermano, Bartholomew, quien tiene un tesoro, ahora propiedad de los herederos de Morstan y Sholto. El asunto no se ve bien y Mary Morstan se encuentra sumamente preocupada (ni su padre ni el mayor hubieran podido justificar esta inmensa fortuna). Aunado a esto, ya Holmes tiene conocimiento de dos papeles con la extraña firma del signo de los cuatro.
Ellos van a Norwood, a la mansión de Bartholomew Sholto, pero él fue asesinado por un dardo venenoso y el tesoro fue robado. Scotland Yard detiene a Thaddeus Sholto y a los tres sirvientes de la casa. Sherlock Holmes usa un perro para seguir el rastro dejado en el techo (por allí entró el asesino), pero sin éxito. Aunque él sabe que dos personas fueron los responsables por este asesinato y robo (Jonathan Small, un miembro del signo de los cuatro, y un desconocido). Después se da cuenta que los dos prófugos están en la lancha a vapor Aurora, en algún lugar del río Támesis, contrata a su pandilla de informantes callejeros para localizar esta nave, pero, ante la falta de resultados, se disfraza de anciano e investiga por su cuenta.
Sherlock Holmes convence al inspector para que le asigne un bote-policía y ellos persiguen la lancha Aurora, disparándole al asesino de Bartholomew y capturando a Jonathan Small. No obstante, este criminal tiró la llave del cofre que contiene el tesoro al fondo del río. Watson le lleva este regalo a Mary Morstan, pero cuando lo abre, el mismo se encuentra vacío, ya que el delincuente también lanzó su contenido al río. A pesar de esta adversidad, Watson y Morstan se comprometen.
Finalmente, Holmes interroga a Jonathan Small, quien cuenta su historia en la India. Él con el apoyo de otros tres (el signo de los cuatro), asesinaron a un mensajero y robaron el tesoro, pero fueron detenidos por este asesinato, y él negoció con el capitán Morstan y el mayor Sholto, su libertad y una parte del tesoro. Llegaron a un acuerdo, le dijeron a Sholto donde estaba escondido el tesoro, pero él fue a buscarlo, renunció al ejército inglés y huyó de la India. Inmerso, en su sed de venganza, Jonathan Small fue a recuperar el tesoro, mientras que su ayudante asesinó a Bartholomew. Luego, Watson le anuncia a Holmes su compromiso con Mary Morstan, sin embargo, el detective no aprueba esta relación…
Contenido:
I. Introducción
II. El signo de los cuatro
Capítulo 1. La ciencia de la deducción
Capítulo 2. La definición del caso
Capítulo 3. La búsqueda de una solución
Capítulo 4. La historia del hombre calvo
Capítulo 5. La tragedia de Pondicherry Lodge
Capítulo 6. Sherlock Holmes da una demostración
Capítulo 7. El episodio del barril
Capítulo 8. Los rebeldes de Baker Street
Capítulo 9. Una ruptura en la cadena
Capítulo 10. El fin del isleño
Capítulo 11. El gran tesoro de Agra
Capítulo 12. La extraña historia de Jonathan Small
III. Conclusiones